熊状已走，伐楚的阻力便小了很多。于是伐楚的事再一次提上日程。
秦王召见李斯问道：“寡人现在想要出兵攻打楚国，卿有何建议？”
李斯想了一下，道：“魏国和楚国相连，有很长的国界线，如果我们攻打楚国，一旦深入楚国腹地，魏军就有可能从后方切断我军粮道，一旦如此，我军将非常被动。因此攻打楚国之前必须防止楚魏结盟！”
李斯一下就点出了问题的关键，秦王非常高兴，道：“卿所言甚是，寡人欲在讨伐楚国之时，同时派偏师伐魏，使其不能联合！”
“大王圣明！”
“卿以为谁可以担当伐楚的重任？”
李斯思考片刻，道：“如今我们要攻打楚国已经不是什么秘密了，楚军已经做了很多准备，现在用兵难以达到出其不意攻其不备的效果，应当选用稳妥的将领。”
“卿觉得李信如何？他在伐燕之战中英勇无畏，为追击燕王，他孤军深入燕国腹地数千里，逼迫燕王杀死了太子丹。”
“李将军勇敢过人，但楚国不同于燕国，楚国兵多将广，不像燕国兵微将寡，易于进攻。”
秦王不以为然，于是把李信叫来，问道：“如果让将军带兵攻打楚国需要多少人马？”
李信答道：“擒贼先擒王，我带领二十万军队足以直捣寿春，生擒楚王！”
秦王继续问道：“楚国兵多将广，将军不怕孤军深入有被切断退路的危险吗？”
“行军打仗在于势，曹刿道一鼓作气，我秦军须以雷霆之势一举荡平楚国！怎么会给他们机会反击呢？”
秦王听了非常高兴，给了李信很多赏赐。
几日后，秦王有问老将王翦，“若派将军伐楚，需要多少人马？”
王翦不假思索的说道：“非六十万不可！”
秦王哈哈一笑，道：“王将军老啦，为何这么胆怯！李将军只需二十万便可攻下楚国！”
王翦对秦王不采纳他的意见很不高兴，道：“臣老了，请大王允许我回家养老吧！”
秦王并不生气，道：“老将军怎么如此孩子气，但您要回家养老，我也不便强留。”于是，批准了王翦归田的请求。几日后王翦便回到了自己的老家频阳。
王翦刚刚离开咸阳，便传来了韩国故地新郑造反的消息。
原来韩国从前的贵族韩琳因为秦王掠夺了他的妻女到咸阳，一直耿耿于怀！趁秦军抽调韩地的军队攻打燕国，韩地兵力空虚之际谋反复国。
韩琳召集了此前的门客故吏一起兴兵伐秦。然而由于内史腾的怀柔政策，韩地百姓并没有多少响应的，秦王命李信带兵迅速平息了叛乱。
秦王意识到以前的旧贵族在地方上仍然有很大的影响力，对秦国的统治是很大的威胁。他开始思考如何对付旧贵族的威胁。
秦王政二十二年，秦王派出了两路大军，同时讨伐楚国、魏国。李信和蒙恬率军二十万向南进发攻打楚国。王贲率军二十万向东攻打魏国。
且说王贲率军进攻魏国，兵锋直指大梁。
此时魏国土地已经非常狭小，秦军仅用了一个月便合围了大梁。随后十天王贲命秦军猛攻大梁。然而大梁城墙坚固，几次进攻下来都收效甚微。王贲于是下令停止强攻，转而围困大梁。
一日，王贲巡查营地发现，大梁城外不远就是大沟，而且大梁城地势低洼，易于囤水，现在大沟一线已经完全掌握在秦军手中，于是王贲命军士日夜挖渠，将大沟之水引到大梁城下，用大沟之水侵泡大梁城墙。三月之后，城垣崩塌，魏王假出降，魏国灭亡，秦国在魏国故地创建了东郡。
攻楚的秦军分为两路，一路由李信率军攻打平舆，一路由蒙恬率军攻打寝丘。
熊状得知秦军出兵攻打楚国的消息后，便欲组织力量起兵反叛。郢地本是楚国的故都，被秦将白起攻克后才变成秦国的一部分。但是郢地的人民都怀念楚国，盼望能够复国。于是熊状联络以前楚国在郢地的旧贵族，杀死了秦王派来监视他的都尉以及秦国派来的官吏，在郢地组织武装力量反叛。
芈虹听闻秦军攻打楚国，便溜进秦王的书房，偷到了秦军此次的行军路线图，派心腹太监送到了熊状手中。
熊状看过地图后，大喜！命人复制一张快马送给楚国大将项燕，同时附带了一封信，信中写道：“如今鄢郢之地已经被我占领，秦军得知，必将来救，开战之初，秦军气焰很盛，项将军不可硬拼，易避其锋芒，我楚地纵横八百里，无须强争一城一池，待秦军气势耗尽，再行出击，必破之！”
熊状此前就在书信中跟项燕说过要归楚，如今项燕收到书信，知道熊状已经复归楚国，并且占据了鄢郢，十分高兴，道：“天不亡楚啊！”项燕仔细查看了秦军的行军路线图，洞悉了秦军的计划，便命令平舆、寝丘之地的楚军假装不敌，退回楚国腹地。
李信攻克平舆后，得知熊状已经叛秦归楚，并且占据了鄢郢，知道情况危急。鄢郢如果被楚军控制，则秦军随时有被切断退路的危险，李信便乘胜回军攻击鄢郢，熊状所部仅临时拼凑了两万余人，无法抵挡，便撤出鄢郢，与项燕所部在城外会师。李信占据鄢郢后，随即率领部队向西进军，按照原计划打算与蒙恬的军队在城父会师。
项燕早就洞悉了秦军的这一计划，便在李信回军进攻鄢郢的时候，在随地布置了楚军主力。随地是秦军从鄢郢向东进发的必经之地，在秦军到达时候，早就埋伏在此的楚军开始发动猛攻，李信知道碰到了楚军主力，不敢恋战，欲跟蒙恬军汇合再行反击。楚军尾随跟踪追击李信军，连续三天三夜不曾停息，楚军攻入两个军营，杀死七名都尉，李信军大败而逃。
已到城父蒙恬军听闻李信军大败，楚军正要来合围自己，迅速带领军队撤退，退守睢阳、新郑一线。
虽然楚军取得了胜利，但是秦军仍然占据了楚国十余座城池，使楚军无法北上支援被围困的魏军。这为王贲攻克大梁赢得了宝贵的时间。
秦王收到秦军大败的战报，大怒！下旨斥责了李信带兵不利！
李信回朝后上书分析战败原因，道：“此次败亡，都是被楚军洞悉了先机才失败的。对付楚国这种大国，不能急于求成，须步步为营方可取胜。”
秦王认为李信分析的有道理，同时他也开始怀疑楚军为何能提前洞悉先机，便暗中命令中车府令赵高调查是否有人泄漏了秦军的动向。
秦军虽然失败，但实力犹存，并未动摇秦王进攻楚国的决心。经过综合分析，他决定重新启用王翦。王翦请求归田的时候秦王并没有挽留，现在又要重新起用他，一定要有诚意才行。
于是秦王亲自乘车前往王翦的家乡频阳请他出山。见到王翦，秦王道：“老将军这一向身体可好？先前寡人没有听从您的建议，导致秦军在楚地大败，寡人思来想去，只有您才能完成此重任啊！”
“大王谬赞了，我身体一直不好，怕难以从命。秦军之中并不乏将帅之才，请大王另选他人吧！”
“老将军不要谦虚了，秦军中有谁能比得过您的赫赫战功？”
“我老了，怕难以担此重任啊！”
“老将军不要推辞了，您的要求寡人全都答应！”