从探子中听到郑家军没有西进，而且北洋、东海两支舰队都出动在抵挡倭寇、西洋番鬼。
洪承畴认为这种情况，郑家军应该无力再出击攻略湖广。
1653年年末，洪承畴正式下令，命平西王吴三桂与固山额真墨勒根侍卫李国翰率领所部五万兵马由陕西汉中南下四川，进攻云南，牵制明兵。
命固山额真赵布泰统兵三万南下湖南，由经略洪承畴拨给部分汉兵，取道湖广会同定藩下提督线国安部，北攻贵州。
他自己率领十万大军，由湖南宝庆出击，进攻贵州。
1654年正月，为了顺利攻取西南，清廷又任命信郡王多尼为安远靖寇大将军，同平郡王罗可铎、贝勒尚善、杜兰、固山额真伊尔德、阿尔津、巴思汉、卓罗等带领一万六千八旗骑兵南下助阵。
孙可望叛乱时，虽然孙可望的部下白文选、刘文秀的部将马进忠、马宝都临阵反戈，出了大力气。
但也正因为如此，李定国反而对他们更加忌惮，深怕在跟满清作战时，他们也会临阵倒戈。
于是在孙可望降清后，李定国并没有将他的部队打乱，编入自己的部队中。
而是划分了“晋兵”（孙可望手下）、“秦兵”（李定国手下），令蜀王刘文秀率领晋兵回云南，抵御清平西王吴三桂。
然后将蜀王的部队调到贵州驻守。
李定国认为这样就可以让刘文秀有所顾忌，不敢冒然投降清朝。
清军已经出动了，但为了整顿内部，李定国没有及时部署针对清方必然乘衅发起的攻势，反而是来回调动士兵，让士兵疲于奔命，更加重要的是将不识兵，兵不识将，严重影响了战斗力。
李定国自毁长城，清军的三路大军进展得极为顺利。
平西王吴三桂、固山额真李国翰抓住时机，由陕西汉中统兵南下四川。吴三桂行军迅速，三月初四日就到达保宁，初七日起经南部县、西充县向南推进，十四日就到达合州。
一路上吴三桂都没有遇到稍具规模的抵抗。
四月初三，吴三桂率军突然杀到城下，南明镇守重庆总兵杜子香吓得弃城而逃，吴三桂部顺利占领了西南重镇重庆。
当时川东、川西还驻有不少南明军队，吴三桂和李国翰为了遵守清廷谕旨会攻贵州，于十三日率领主力渡过长江向南推进，为防止后路被切断，留下永宁总兵严自明和新设的重夔总兵程廷俊镇守重庆。
三十日，吴三桂占领遵义，明将郭李爱等率部卒五千余名投降。
另一路大军，赵布泰率军于二月间到达湖南常德后，即会同经略洪承畴部提督张勇等部官兵一万六千名进占辰州，另由偏沅巡抚袁廓宇领总兵李茹春、王平、南一魁、陈德等部官兵一万一千名由宝庆进占武冈、新宁、城步、绥宁。
三月间，洪承畴赍孙可望的手书招降大西军的诸多将帅，不少原效忠孙可望的将领倒戈投降，洪承畴指挥清军轻而易举地占领湖南沅州、靖州。