在秦始皇驾崩于沙丘平台后的某一天傍晚，车队停下住宿。赵高觉得时机已到，便带着扣压的遗诏来见胡亥，为了劝他取而代之说道：“而今大权全掌握在你我和丞相手中，希望公子早作打算。”胡亥早就梦想能够登上皇帝的宝座，只是碍于忠孝仁义而不敢轻举妄动。听赵高一番贴心之语，但仍还有些犹豫，叹息道：“父皇病逝的消息还没有诏示天下，怎么好就去麻烦丞相呢？”赵高胸有成竹地说：“公子不必再瞻前顾后，机不可失，时不再来。只是这事没有丞相的支持不行，臣愿替公子去与丞相谋划。?”胡亥立即答应了。
李斯是秦朝开国元老之一。他跟随始皇多年，协助始皇统一天下，治理国家，因而在朝中享有很高的声望。赵高看出，只有争取到李斯，篡位之事才有可能成功。为此，他颇费了一番心计。赵高了解到李斯本出身布衣，正是因为不堪卑贱穷困才效命于秦始皇，而今虽然位居三公，享尽荣华富贵，但依然时时为自己的未来担忧，唯恐有一天眼前的一切会化为泡影。于是，他决定从李斯这个性格弱点发动进攻。赵高径直找到李斯，有恃无恐地对他坦言：“皇上驾崩一事，外人无从知道，给大公子扶苏的诏书及符玺也在我那里，定谁为太子，全在丞相与高一句话，丞相看着办吧！”李斯大惊，听出了他想篡诏改立的意图。当下断然拒绝，义正辞严地说，“如此大逆不道的话，你怎么说得出口！李斯本来出身低微，幸得皇上提拔，才有今日的显贵。皇上现今将天下存亡安危托付给你我，怎么能够辜负他呢！”赵高见正面游说无效，便一转话锋，问道：“丞相，依你之见，在才能、功绩、谋略、取信天下以及扶苏的信任程度这几方面，你与蒙恬将军谁强呢？?”李斯沉默半晌，黯然地说：“不及也。?”赵高进一步试探道：“丞相是个聪明人，其中的利害关系恐怕比高看得更清楚。大公子一旦即位，丞相之职必定落入蒙恬之手，到时候，你还能得善终吗？胡亥公子慈仁敦厚，实乃立嗣的最佳人选，希望丞相仔细度量度量。”
李斯此刻已心乱如麻，经过激烈的思想斗争，他终于向赵高妥协，赵高知计已成，欣喜若狂，马上与李斯合谋，假托始皇之命，立胡亥为太子；?又另外炮制一份诏书送往上郡，以“不忠不孝”的罪名赐扶苏与蒙恬自裁。扶苏接到诏书后，如晴天霹雳，他失声大哭着，转身回到帐中就要拔剑自杀。蒙恬与始皇素日相交甚厚，对这份意外的诏书产生了怀疑，劝阻道：“陛下而今出巡在外，又没有立定太子，诸公子必定都虎视眈眈，暗含窥伺之心。他委任你我监军守边，足见信任之深。今天忽然派使者送来赐死命令，怎知不是有诈？不如提出恳请，弄清楚再赴死不迟。”那使者早就受了赵高胡亥等人的指使，只在一旁不断地催促。扶苏虽然也对赵高的假诏书产生疑惑。但是，仍然认为秦始皇有责备他的意思。说道“陛下当年令我监军，已是无立我为太子之心也。今胡亥既定为太子，年最幼，陛下必恐诸公子不服，尤其是我。你我领三十万大军，守边御贼，其势足以谋反，虽陛下神威天降，却也不得不防。陛下赐我以死，正为此也。我一日不死，陛下一日不得心安。?”言罢挥剑自杀。蒙恬不肯不明不白地就死，使者便将他囚禁在阳周，后将其兵权移交给副将王离，又安排李斯的亲信为护军，这才回去复命。胡亥听说扶苏已死，就有释放蒙恬的念头。?此时正好遇上蒙毅替始皇祭祀名山大川归来，赵高本对他积怨已久，同时也担心日后蒙氏重新掌握大权，于是对胡亥进谗言：“先帝本来早就想选贤立太子，就是因为蒙毅屡次阻止才没有实行。这种不忠惑主的人，不如杀之，永绝后患。”胡亥信以为真，就派人把蒙毅拘留在代地。?
赵高见如今障碍已除，建议胡亥赶快回去继承皇位。由于气候炎热，始皇的尸体已开始腐烂，一阵阵恶臭从车中传出。为掩人耳目，赵高便命人买来大批鲍鱼将臭味盖住，一行人浩浩荡荡回到了咸阳，这才发丧，公告天下，不久举行了空前隆重的葬礼。太子胡亥称帝，是为秦二世。?赵高官被封郎中令，成为了胡亥最亲信的决策者。
李斯死后，赵高名正言顺地当上了丞相，事无大小，都完全由他决断，几乎成了太上皇。羽翼已丰的他，渐渐不把胡亥放在眼中了。一天，赵高趁群臣朝贺之时，命人牵来一头鹿献给胡亥，说：“臣进献一马供陛下赏玩。”胡亥虽然糊涂，但是鹿是马还是分得清。他失声笑道：“丞相错了，这明明是头鹿，怎么说是马呢？”
赵高板起脸，一本正经地问左右大臣；“你们说这是鹿还是马？”围观的人，有的慑于赵高的淫威，缄默不语；有的惯于奉承，忙说是马；有的弄不清赵高的意图，说了真话。胡亥见众口不一，以为自己是冲撞了神灵，才会认马为鹿，遂召太卜算卦，太卜道：“陛下祭祀时没有斋戒沐浴，故至于此。”胡亥信以为真，便在赵高的安排下，打着斋戒的幌子，躲进上林苑游猎去了。胡亥一走，赵高便将那些敢于说“鹿”的人纷纷下狱。赵高之所以要导演这场“指鹿为马”的丑剧，这是有其险恶用心的。他考虑到，虽然自己铲除了一批朝中重臣，但不能保证人人都服从自己。借此正好检验一下人心向背，进一步清除异己分子，巩固自己的势力，为篡位扫清道路；此外，他还可以从中了解到胡亥对自己的信任程度，以便伺机而动。果然，这件事以后，朝中上下莫不噤声，都看赵高的眼色行事，任其为所欲为。
然而，此刻的咸阳城外，已到处卷起了亡秦风暴。陈胜、吴广起义失败后，项羽、刘邦领导的反秦义军以更加迅猛的势头继续战斗。秦二世三年巨鹿一役中，秦军主力被项羽打得落花流水，精锐尽失，大将王离被擒。章邯求助不成，恐朝廷降罪，率12万大军投诚。六国旧贵族见机纷纷自立为王，并力西进。刘邦带着数万兵马迂回进入武关，为了早日攻克咸阳，他派人暗中与赵高联系，希望赵高能作内应。由于赵高担心胡亥知道后祸及自己，便称病不上朝，私下里暗算着乘乱夺位之事。
章邯的倒戈，给了摇摇欲坠的秦王朝一个沉重的打击，荒淫的胡亥也不能再坐视不管了，他寝食难安，日日斋戒于望夷宫，惶惶不可终日。他派使者质问赵高：“丞相不是总说关东盗贼不能成气候吗，令天怎么会到了这种地步？”赵高听了大惊失色，知道二世对自己产生了怀疑与不满，若不尽早下手，只怕日后夜长梦多。于是秘密与弟弟赵成和女婿阎乐商议对策，制定了弑君政变的计划：由咸阳令阎乐率领手下士兵装扮成山东农民军攻打望夷宫，以郎中令赵成为内应，赵高则负责指挥全局。