此后，朱元璋又借大将军蓝玉张狂跋扈之名大加诛杀，连坐被族诛的有一万五千余人。
加上空印案与郭桓案合称明初四大案。
朱元璋通过打击功臣、设立锦衣卫加强特务监视等一系列手段来加强皇权。
1398年，朱元璋去世。
由于太子朱标早死，由皇太孙朱允炆即位，年号建文，即明惠帝。建文帝为巩固中央集权，与亲信大臣齐泰、黄子澄等密谋削藩。
周王、代王、齐王、湘王等先后或被废为庶人或被逼自杀。
同时以边防为名调离燕王朱棣的精兵，欲铲除燕王。朱棣在姚广孝的建议下以“清君侧，靖内难”的名义起兵，经过四年的夺位战争，最后率军南下，攻占京师，史称靖难之役。
建文帝在宫城大火中下落不明。
1402年，燕王朱棣即位，改元永乐。
朱棣即位后，对异议者强力镇压，诸如黄子澄、齐泰等建文旧臣等都被杀。
其中以方孝孺的“诛十族”和景清的“瓜蔓抄”最为惨烈。
明成祖还恢复了明太祖时期后来被废除的锦衣卫，另外他还设置了另外一个特务组织——东厂，厂卫制度由此确立。
1405年，朱棣将北平改名北京，称行在，设立北平国子监等衙门。1416年，朱棣公布迁都的想法，隔年开始大规模营建北京，1420年完工，1421年迁都北京。
永乐时期武功昌盛，明朝收复安南，设交趾布政司。朱棣又亲自率兵五征漠北打击北元分裂后的鞑靼与瓦剌。
同时授予兀良哈蒙古的朵颜、泰宁和福余三个卫所自治权。朱棣还于1406年和1422年对兀良哈蒙古进行镇压，以维持这一地区的稳定。
东北方面，朱棣还安抚东北女真各部，在归附的建州女真、海西女真设置卫所，并派亦失哈安抚黑龙江下游的野人女真。
1407年亦失哈在混同江庙街的对岸塔林设奴儿干都司，亦失哈并于1413年视察库页岛，宣示明朝对此地的主权。
朱棣实行积极的外交策略，自1405年开始派郑和下西洋，与各国进行政治经济来往，增长财政收入的同时将朝贡制度推向巅峰。
其舰队规模空前庞大，最远到达东非索马里地区，扩大明朝对南洋、西洋各国的影响力。
《明史》评价明成祖时期的国力“远迈汉唐”。
朱棣去世后，其长子朱高炽即位，即明仁宗，年号洪熙。其统治偏向保守固本，任用“三杨”（杨士奇、杨荣、杨溥）等贤臣辅佐朝政。在位期间为政开明，发展生产，与民休息。赦免了建文帝的许多旧臣，平反了许多冤狱，废除了许多苛政。
在军事上，修整武备，停止了永乐时期的大规模用兵。
仁宗年龄已经偏高，即位仅一年就驾崩。
仁宗驾崩后，长子朱瞻基即位，是为明宣宗，年号宣德。
明宣宗即位后迅速平定了汉王朱高煦的叛乱。宣宗实行德政治国，并且先后派遣郑和、王景弘下西洋，并延续明仁宗的治国理念，实行重农政策，赈荒惩贪，继续重用“三杨”，息兵养民，赈荒惩贪，使明朝天下安定，社会经济迅速发展。
使国力达到极盛，史称“仁宣之治”。
宣宗同样擅长书画，有画作传世。
但其执政期间并非毫无弊端，由于宣宗喜好养蟋蟀，许多官吏因此竞相拍马，被称为“促织天子”。
同时宣宗设立内书堂教宦官读书，为明英宗时期的太监乱政埋下隐患。
1435年，年仅三十八岁的宣宗去世。
1435年，九岁的朱祁镇继位，即明英宗，年号正统。此时太监王振开始干涉朝政，1442年，遏制王振权势的张太后去世之后王振大肆揽权。元老重臣“三杨”死后，王振更专横跋扈，将明太祖留下的禁止宦官干政的敕命铁牌撤下，举朝称其为“翁父”，英宗对他信任有加。
王振擅权七年，家产计有金银六十余库。
此时，明王朝流民问题十分严重。正统时期，流民问题几乎遍及全国。打破了明初确立的基层里甲控制体系。
明王朝为榨取更多白银，加紧盘剥矿工，对闽、浙、赣部分山区实行封锁，1444年，叶宗留、邓茂七等发动起义，沉重打击了明王朝在闽浙的统治势力。
此外，正统时期，英宗与王振连续发动对麓川的征讨战争，明征麓川之役，数十万人被征用，致使大军疲惫、国库亏空，对北面蒙古瓦剌的防御空虚。
1449年，蒙古瓦剌部首领也先率军南下侵明。王振怂恿英宗集结五十万军队御驾亲征。
大军回师至土木堡时，被瓦剌军追上，士兵死伤过半，英宗被俘，王振为乱军所怒杀，史称“土木之变”。
这是明朝由盛转衰的转折点。
土木之变后，兵部侍郎于谦拥戴英宗弟朱祁钰即位，即明代宗，改元景泰。
于谦升任兵部尚书，决定坚守北京，整顿边防积极备战，随后南直隶、河南、山东等地勤王部队陆续赶到。
同年十月，瓦剌军直逼北京城下。于谦率领各路明军奋勇抗击，屡次大破瓦剌军，也先率军撤退。[88]明朝取得北京保卫战的胜利，于谦力排众议，加紧巩固国防，拒绝求和，并于次年击退瓦剌多次侵犯。
1450年，也先释放英宗。
然而代宗因为皇权问题不愿遣使迎驾，后又把英宗困于南宫软禁，并废皇太子朱见深，立自己的儿子朱见济为太子。不久见济病死，代宗迟迟不肯再立朱见深为太子。
英宗、代宗因而严重对立。
1457年，石亨、徐有贞、曹吉祥等人联盟，欲拥戴英宗复辟以求功赏。
趁着明代宗重病之际发动政变。徐有贞率军攻入紫禁城，石亨等人占领东华门，立明英宗于奉天殿，改元天顺，史称夺门之变。
之后废代宗为郕王，并且逮处死于谦。明英宗复辟后，略有新政，废除自明太祖恢复的殉葬。
之后因内部政变流放徐有贞，因曹石之乱诛杀石亨、曹吉祥等人。
1464年，英宗去世，太子朱见深即位，即明宪宗，年号成化。
宪宗时期，重用阁臣李贤等人辅政，于夺门以来诸政，重新厘正，以取得朝野支持。
为于谦平反，恢复景泰帝帝号。但李贤去世之后，宪宗宠爱年长自己十七岁的万贵妃，宠信宦官汪直、梁芳等人，怠于政事。
晚年又好方术，以至奸佞当权，西厂横恣，朝纲败坏，民不聊生。宪宗直接颁诏封官，是为传奉官，造成舞弊成风，直到孝宗时才全被裁撤。
1487年，明宪宗去世，其子朱祐樘继位，即明孝宗，年号弘治。
孝宗在位期间“更新庶政，言路大开”，使自英宗以来的陋习得以去除，被誉为“中兴令主”。[98]孝宗先是将成化年间的一批奸佞冗官尽数罢免，逮捕治罪，并选贤任能以委重任。
孝宗勤于政事，每日两次视朝。明孝宗对宦官严加节制，锦衣卫与东厂也谨慎行事，法治宽刑。孝宗力行节俭，不大兴土木，减免税赋。明史称孝宗为“恭俭有制，勤政爱民”，在其治理下，弘治一朝期间政治清明，百姓安居乐业，史称弘治中兴。
1505年，孝宗去世，其子朱厚照即位，是为明武宗，年号正德。武宗即位后极好逸乐，建设豹房供自己享乐。此时明朝外有鞑靼达延汗进犯、内有安化王、宁王叛乱和民变等重大事件。
1520年武宗借出征江西宁王叛乱为由而南下游玩，以大将军朱寿为名前往南京，亲自俘虏已被王守仁击败的宁王朱宸濠。班师回京途中，于南直隶清江浦泛舟取乐时落水染病，1521年于豹房驾崩。
因死后无子使孝宗一脉绝嗣。